치료라는 행위는 보통 그걸 하므로써 환자의 상태가 더 개선될 것을 기대하고 하는 행위입니다. 하지만 세상일이라는 게 100% 기대대로만 되는 것은 아니죠. 특히 우리가 사용하는 치료 방법들은 모두 원치 않는 부작용을 수반할 수 있습니다. 아무리 21 세기에 들어 의학기술이 진보했다고 해도 이 기본적인 사실은 변하기 힘듭니다.
따 라서 어떤 치료 방법을 결정하기전 항상 생각해야 하는 점은 예상되는 치료 효과가 예상되는 부작용보다 확실히 클 것인지에 대한 부분입니다. 물론 가장 좋은 치료 방법 (약물이든 수술이든간에) 은 예상되는 치료나 예방효과는 매우 큰 반면 생각될 수 있는 부작용은 매우 작은 것입니다. 하지만 이 경우라도 부작용이 0 % 보단 높을 수 있습니다.
예 를 든다면 필수 예방접종 백신들이 경미한 부작용이나 아예 부작용 없이 여러질병에 대한 면역을 제공하지만 그럼에도 극히 드물게 중대한 부작용을 동반할 수는 있습니다. 그러나 득실을 따졌을 때 백신을 접종하지 않는 쪽이 확률적으로 중대한 합병증이나 사망 같은 문제가 생길 가능성이 비교할 수 없을 만큼 높기 때문에 필수 적으로 받아야 하는 예방접종은 특별한 금기가 없는 한 모두에게 권장됩니다. 하지만 이런 경우라도 부작용이 생길 가능성이 0% 라는 의미는 아닙니다.
백 신의 경우 중대한 부작용이 생길 가능성은 20만명 당 1 명 미만으로 극히 드문 경우가 대부분이지만 몇몇 치료제들은 부작용이 아주 큼에도 치료 효과가 더 클 것으로 기대하고 치료를 해야 하는 경우도 생깁니다. 대표적으로 항암제 중에는 꽤 심한 부작용을 동반하는 것들도 있고 이로 인해 환자가 위험해지는 경우도 있으나 항암제 치료를 통해 생존 기간 향상이나 완치율이 높아진다고 할 경우 치료를 시도할 수 있습니다.
다 만 이런 경우라도 역시 환자 개개인에 대해서 득실을 따져 봐야 합니다. 환자의 전반적인 상태가 매우 양호하고 젊은 연령대로 어느 정도 부작용은 견딜 수 있을 것으로 보이는 경우와 고령의 전신상태가 약해서 부작용을 쉽게 견디지 못할 것으로 보이는 경우는 별개라는 것이죠. 전자는 치료로 인한 기대 효과가 부작용보다 클 것으로 예상할 수 있지만 후자는 오히려 치료 부작용으로 아주 중대한 문제가 생길 가능성이 높습니다.
이 렇게 환자 개개인별로 득실을 따져가며 치료를 해야 하는 것은 의료인이라면 모두 기본적으로 생각해야 하는 실제적인 문제입니다. 또 이런 치료를 결정하기 전에 이것이 환자에게 중대한 영향을 끼칠 것으로 예상되면 최대한 환자에게 설명하고 환자 본인의 의사에 따라 치료를 결정할 수 있게 도와주는 것도 필요합니다.
본론에 앞서 서론을 이렇게 길게 이야기하는 이유는 이런 기본 개념없이는 앞으로 설명할 이야기를 이해하기 어려울 수 있기 때문이죠. 본론이란 제목처럼 바로 유전자 치료 (Gene therapy) 의 안전성에 관한 이야기입니다.
유 전자 치료에 대한 상세한 설명은 분량상 어렵겠고 간략히 설명하면 유전자의 이상으로 인해 생기는 질환 - 예를 들어 특정한 효소나 단백질을 만들지 못하는 경우 - 들에 대해서 외부에서 유전자를 세포안으로 주입해 이를 치료하는 방법을 이야기 합니다. 이 때 특정한 유전자를 세포안쪽 (더 자세히 이야기 하면 핵에 존재하는 DNA 에 삽입) 하는 운반체를 벡터 (Vector) 라고 부르며 자신의 유전자를 숙주의 DNA 에 삽입해 번식하는 다양한 바이러스가 사용되고 있습니다.
1990 년대 부터 수많은 임상 실험이 진행되었는데 2006 년에서 2011 년 사이 X linked SCID, ADA SCID, CLL, 파킨슨 병, LDL 결핍 (Hyperlipidemia type I) 증 등 여러 질환에서 긍정적인 성과가 얻어져 유전자 치료에 대한 전망을 밝게 하고 있습니다. 사실 유전자 치료를 통해 모든 형태의 질환의 치료가 가능하진 않습니다. 하지만 이전에는 치료가 어려웠던 특정 질환에 대한 치료가 가능해진다는 점은 매우 긍정적으로 생각할 수 있겠죠. 그러나 불행히 한계도 존재합니다.
대 표적인 한계점은 현재의 기술 수준으로는 한가지 정도 유전자에 문제가 생긴 질환이 주 치료 대상인데 생각보다 그런 질환이 아주 흔한게 아니라는 점이죠. 대개 이런 질환은 종류는 많은데 실제 환자는 아주 드물게 생기는 경우가 대부분입니다. 하지만 이런 질환에 대해서 이전에는 치료가 어려웠는데 새롭게 치료가 가능해 진다면 그것 자체는 긍정적으로 생각해야 합니다.
사 실 이 보다 더 문제는 부작용의 가능성입니다. 현재의 기술은 원하는 유전자를 표적 세포의 DNA 에 삽입하기 위해 이런식으로 증식하는 종류의 바이러스를 벡터로 사용합니다. 대표적으로 아데노바이러스 (Adenovirus) 나 레트로바이러스 (Retrovirus), AAV (adenovirus-associated virus) 등이 있습니다. 바이러스를 벡터로 사용할 경우 발생되는 문제는 인체에서 면역 반응을 유발한다는 점입니다.
일 단 어떤 종류든 이물질이 체내 주입되면 인체의 면역 시스템이 이를 인식하고 적으로 간주합니다. 그러면 이에 대해서 항체를 분비해 면역 반응을 유발하고 이 바이러스에 감염된 세포를 파괴시키는 등의 반응이 일어나게 되죠. 이는 유전자 치료의 효과를 크게 떨어뜨리는 위험성 이외에 면역 반응 자체가 환자에게 유해할 수 있습니다.
흔 히 면역학에 대한 이해가 없는 일반인이 오해하는 것 가운데 하나가 바로 면역 시스템이나 면역 반응이 무조건 인체에 유리할 것이라고 믿는 점입니다. 물론 면역 시스템 없이는 우리는 곧 죽게 될 것이고 그 중요성은 이루 말할 수 없지만 이 역시 100% 완전하지 못해서 본래 공격하지 말아야할 자신의 세포나 조직을 공격하거나 혹은 공격해야할 적을 공격하지 못하거나 하는 문제가 생길 수도 있습니다.
또 필요 이상으로 격렬한 면역 반응을 일으켜 아주 심각한 문제를 일으킬 수도 있습니다. 예를 들어 다양한 물질에 의해 유발되는 아나필락시스 (Anaphylaxis) 반응이 그런 경우인데, 약품, 음식물, 곤충등에 쏘인 경우 대부분의 사람에서 일어나지 않는 강력한 면역 반응이 일어나 위험한 상황에 빠질 수 있습니다.
유 전자 치료 역시 마찬가지인데 바이러스 벡터에 대한 항체가 이미 존재하거나 혹은 치료 과정에서 생긴 항체에 의한 면역반응으로 인해 다양한 정도의 부작용이 생길 수 있습니다. 이 부작용은 대부분 감기 같은 가벼운 정도에서 드물게 생명을 위협하는 수준까지 다양합니다.
1999 년 Jesse Gelsinger 는 Ornithine transcarbamylase deficiency (OTCD) 라는 희귀질환으로 유전자 치료 임상 실험에 참가했습니다. 그는 아데노바이러스 벡터를 주입받은 후 4 일 만에 심한 면역 반응으로 인해 사망했습니다. 대개 벡터로 사용되는 아데노바이러스는 감기 같은 증상을 일으키는 정도의 면역 반응만 일으키지만 일부 환자에서 매우 심각한 반응을 일으킬 수도 있습니다. 이 사건은 상당한 이슈가 되면서 이후 유전자 치료에 있어 매우 신중한 접근이 필요함을 인식시킨 사례였습니다.
이후 2003 년부터는 X linked SCID ( Severe Combined Immunodeficiency ) 라는 병을 치료하기 위해 유전자 치료 임상 실험에 참여한 환자들에서 새로운 문제가 보고되기 시작했습니다. 그것은 치료를 받은 환자들 가운데서 백혈병에 걸린 환자들이 나오기 시작했다는 것입니다. 프랑스에서의 연구에서는 10 명의 임상 시험 환자 가운데 9 명이 성공적으로 치료가 되었지만 9명 중 4명에서 31- 68 개월 후 T cell leukemia 가 발생했습니다. 즉 적지 않은 수의 환자에서 백혈병이 발생한 셈입니다.
결 국 백혈병이 발생한 환자들은 백혈병 치료도 받아야 했는데 만약 치료 과정에서 생긴 백혈병으로 환자가 죽게 된다면 - 치료 환자수가 많아지면 생각할 수 있는 문제 - 과연 이런 치료가 좋은 결정인지 갈등이 생길 수 밖에 없습니다. 아무래도 향후 더 안전한 치료가 개발되어야 하겠죠. 아무튼 SCID 에서 유전자 치료는 임상 연구 외에는 승인 받은 치료가 아직 아닙니다. (이글을 쓰는 시점에서는)
또 다른 문제점은 유전자 치료를 1 회 받아서 완치가 가능한 경우는 별로 없다는 것입니다. 유전자 치료는 모든 표적 세포를 감염시키기 힘들고 더 나아가 표적이 되는 세포 역시 시간이 지나면 새로운 세포로 교체됩니다. 그러면 다시 유전자를 주입받아야 하는데 이전 치료로 항체가 생긴후에는 더 심한 면역 반응이 일어날 수 있습니다.
백 신 같은 경우는 항체를 만드는게 목적이라 상관없이 바이러스를 불활성화 시켜 주입하면 그만이지만 향후 계속해서 유전자 치료를 받아야 하는 경우에는 이건 상당한 문제가 됩니다. 일단 표적 세포에 도달하기도 전에 벡터들이 제거되거나 혹은 더 심한 면역 반응이 발생할 수 있습니다.
2012 년 유럽에서 최초로 승인을 받은 유전자 치료제 Alipogene tiparvovec (AAV1 - LPLS447X 상품명 Glybera) 의 경우 Lipoprotein lipase deficiency (LPLD, Hyperlipidemia type Ia) 이라는 100 만명당 1-2 명 생기는 아주 희귀한 질환에 대한 유전자 치료제 입니다. 이 질환을 간단히 설명하면 LPL 라고 부르는 근육에 존재하는 지단백 분해 효소 (주로 triglyceride (TG)-rich lipoproteins, chylomicrons (CM) and
very low-density lipoproteins (VLDL) 의 catabolism 에 작용) 가 유전자 결합으로 제대로 생산되지 못해 엄청난 고지혈증이 발생하는 병입니다.
이 병에서 가장 큰 문제가 되는 부분은 췌장염을 일으킨다는 점인데 반복적인 췌장염으로 인해 환자가 고통받는 것은 물론 중대한 건강상의 문제가 발생하며 사망에 이르게 되는 중요한 원인입니다. 따라서 이를 막기 위해 근육에 이 효소를 만드는 유전자 (LPL S447X) 를 주입하는 치료가 연구되었습니다. 네덜란드와 캐나다를 중심으로 개발된 이 유전자 치료제는 AAV1 (Adeno - associated virus 1) 를 벡터로 사용합니다.
이 바이러스는 통상적으로 영장류에서 흔하게 감염을 일으키지만 심한 면역 반응은 거의 일으키지 않으며 유전자를 삽입하는 위치 역시 암이 잘 생기지 않을 것 같은 위치입니다. 하지만 단점도 존재하는데 코딩 가능한 유전자의 최대 길이가 4.8 kilobase 에 불과하고 인체의 면역 반응에 의해 벡터가 제거될 가능성 역시 여전히 존재합니다.
임 상 실험은 질병 자체가 희귀하다보니 아주 소수의 환자를 대상으로 이뤄졌습니다. 아무튼 2번째 임상 실험에서는 14 명의 환자가 표적 장기인 근육에 40 - 60 회 정도 근육 주사를 맞고 - 주사를 맞은 부위에는 통증과 부종이 생기며 과정이 고통스럽기 때문에 마취를 한 이후 이뤄짐 - 이후 치료 효과를 떨어뜨리는 면역 반응을 억제 하기 위해 Cyclosporine (3mg/kg/day) + Mycophenolate Mofetil (2g/day) 를 3개월간 투여 받았습니다.
치 료를 위해 면역 억제제를 쓴다는 것은 면역학에 대한 기본 지식이 없는 일반 대중에게는 이상한 일일지 몰라도 실제로 해로운 면역 반응을 제거하기 위한 다양한 면역 억제제가 개발되어 있고 이것들이 지금까지 많은 환자들의 생명을 구했습니다. 물론 반대로 면역을 증강시키는 치료도 있는데 대표적으로 백신 접종이 많은 질환에 대한 면역을 미리 갖추게 하므로써 질병에 미리 대항하게 만듭니다. 백신이 얼마나 많은 생명을 구했는지는 사실 상상하기도 쉽지 않습니다.
아 무튼 다행히 소수의 환자를 대상으로 한 임상 실험에서 면역 억제제 치료로 인해 심각한 감염 - 면역 억제제 치료를 하면 항상 주의해야 하는 문제 - 가 생기진 않았다고 보고되었습니다. 사실 어느 정도 기회 감염이 생기더라도 심각한 LPLD 환자에서 췌장염을 획기적으로 줄일 수 있다면 감수할 만한 이유는 있습니다. 또 다행히 현재까지는 암이나 다른 심각한 부작용의 보고가 없습니다. 그렇다면 아주 심한 환자에게선 감수할 수 있는 부작용이 되겠죠.
하지만 여전히 한계는 존재합니다. 1 회 치료로 2년 이상 치료 효과가 유지되는 것을 확인하긴했지만 앞으로 얼마나 오래 유지될 것인지 - 물론 그 기간 동안에 췌장염 발생을 현저히 줄였기 때문에 치료 효과는 있는 것입니다 - 그리고 다음에 다시 접종시에는 문제가 없을지는 좀더 연구를 진행해봐야 알 수 있습니다. 치료 환자 절반에서 결국 AAV1 에 대한 항체가 생겼기 때문에 다음 치료 효과는 어느 정도 일지 지금은 알 수 없는 상태입니다. 따라서 장기간의 부작용과 효능은 알 수 없지만 일단 임상 실험에서 긍정적인 성과를 거두었으니 신중한 사용을 권장한다는 것입니다. (실제 유럽 위원회 산하 Medicinal Products for Human Use (CHMP) 가 승인한 항목은 아주 예외적인 경우로 성인 LDLP 환자로 지방 제한 식이를 함에도 불구하고 여러차례, 혹은 매우 심각한 췌장염이 생긴 경우에만 신중하게 사용할 것을 권장했습니다)
지 금까지 간단하게 유전자 치료의 안전성 문제에 대해서 알아봤지만 유전자 치료 역시 인간이 개발한 다른 치료 처럼 한계를 가지고 있으며 여러가지 부작용이 실제 임상 실험 가운데 있었고 앞으로 실제 임상에서 사용단계에서도 있을 것으로 예상되는 치료 입니다. 더구나 유전자 치료의 특징상 대개 소수의 환자를 대상으로 치료가 이루어지고 각각의 치료제가 일으킬 수 있는 부작용에 대한 상세한 데이터를 축적하지 못했기 때문에 아직 모르는 부작용이 많을 가능성이 높습니다.
따 라서 FDA 는 아직 유전자 치료를 임상 실험외 승인하지 않았으며 유럽 위원회는 매우 신중하게 환자에게 미칠 득과 실을 고려해 최초의 유전자 치료제인 글리베라를 사용할 것을 권장했습니다. 즉 앞에서 처음 언급했듯이 환자에게 이익이 위험보다 크다고 생각될 경우에 사용한다는 의미입니다. 부작용이 0% 일때만 승인을 한다면 매우 좋겠지만 현실적으로 그럴 수 없는 경우가 대부분이며 부작용이 치료 효과에 비해 현저하게 적어서 수용할 만 하다면 실제 임상에서 신중하게 사용할 만한 가치가 있습니다. 왜냐하면 당장 그 치료를 받지 못해 환자에게 더 심각한 결과가 예상될 수도 있기 때문이죠. 여기서 말하는 승인이나 권장이란 그런 의미입니다.
유 전자 치료가 많은 희망을 약속하긴 하지만 맹신해서는 안된다고 생각합니다. 만약 누군가 유전자 치료가 현재의 화학 치료제를 대신할 새로운 치료라고 생각한다면 큰 오산입니다. 물론 기존의 치료로는 만족할 만한 치료를 거두지 못하는 특정질환에서 유전자 치료는 치료의 가능성을 보여주고 있습니다. 하지만 그렇다고 해도 앞에서 언급한 것과 그외의 내용을 포함 분명히 한계가 존재하기 때문에 기존의 화학치료제를 대신할 가능성은 당분간 없습니다. 또 각종 화학 치료제 역시 끊임없이 개발되고 발전하고 있다는 점도 무시할 수 없는 부분입니다.
아 마도 예방 (백신 및 생활 습관 교정) - 화학치료 - 물리치료- 수술치료 등 여러 치료가 힘을 합쳐 여러 질환을 치료하듯이 유전자 치료도 이 수단 중 하나로 들어가게 될 것입니다. 마치 숙련된 기능공이 다양한 기구를 능숙하게 사용하듯 말이죠. 예를 들어 위의 글리베라 치료에서도 성공적인 유전자 치료를 위해 화학 치료제인 면역 억제제를 사용했습니다. 또 이 과정에서 감염 등 부작용이 생기면 다시 항생제 같은 화학 치료제를 사용할 수 밖에 없습니다.
마 치 군대에서 포병이나 공병, 의무병, 일반 보병이 각 병과별로 싸우지 않고 서로 협력해서 전투를 치뤄나가듯이 실제 치료도 이런 방식으로 이루어질 수 밖에 없습니다. 또 각각의 치료를 결정하는 것은 앞서 처음 말했듯이 부작용이 없는 치료를 고르는 것이 아니라 (사실 그런 치료는 불행히 별로 없습니다) 예상되는 부작용에 비해 치료 효과가 현저히 클 것으로 예상될 때 시행해야 합니다. 그 환자에서 유전자 치료가 효과적이지 않을 것 같거나 위험할 것 같다면 가급적 치료를 하지 않는게 더 좋겠죠. 인간이 만든 다른 치료와 마찬가지로 유전자 치료 역시 만능이 아닙니다.
그 리고 오히려 안전한 치료란 예상되는 효과만큼이나 부작용이 잘 연구된 치료입니다. 물론 아예 부작용이 없으면 제일 좋겠지만 그럴 수 가 없다면 어떤 경우에 부작용이 생기는 지 잘 알 수 있어야 합니다. 따라서 임상실험을 거치고 FDA 같은 기관의 공인을 받은 치료라 하더라도 이후 모니터링이 계속 필요하며 예상보다 심각한 부작용이 생기는 경우 해당 치료제는 시장에서 퇴출 시켜야 합니다.
유 전자 치료는 불행히 현재까지 믿을 만한 장기적인 부작용에 대한 데이터가 없기 때문에 아직은 개선의 여지가 많은 부분입니다. 물론 앞으로 더 안전하고 효과적인 벡터의 개발도 계속 진행해야 합니다. 그리고 앞에서 언급하지 않았지만 막대한 비용 문제도 해결해야 할 과제 중 하나입니다.
물 론 이와 같은 문제를 극복하기 위해서 현재 많은 연구가 이루어지고 있기에 미래에 보다 긍정적인 소식이 있을 거라고 기대할 만한 이유는 충분합니다. 하지만 그것이 지금 이글을 쓰는 시점에서 부작용을 대부분 해결했다는 의미는 아닐 것입니다. 따라서 세계 각국의 보건 당국이 유전자 치료에 대하여 제한된 임상 실험외 치료제로써 허가를 쉽게 내주지 않고 있습니다. 지금까지의 경험으로 보건데 이와 같은 신중한 접근은 타당해 보입니다.
사실 현재 우리가 사용하는 많은 치료들이 이런 우여 곡절 끝에 개발된 것입니다. 초기에는 부작용에 대해 잘 몰라서 오남용된 경우도 많았고 안전성이 떨어지는 약들이 너무 조기에 승인을 받아 치료제로 사용되었다가 다시 시장에서 퇴출된 경우도 있었습니다. 아마 유전자 치료가 어디까지 발전할 수 있을지는 알 수 없지만 결국 이런 과정을 거쳐 안전하고 효과적인 치료법이 확립되게 될 것으로 예상해 봅니다. 따라서 유전자 치료에 대해 맹신할 이유도 없지만 반대로 폄하할 이유도 없겠죠. 모든 것은 시간이 지나면서 알게 될 것입니다.
참고
https://docs.google.com/gview?url=http://ceregene.com/pdfs/nature_biotech_gene_therapy_article.pdf&chrome=true
A Serious Adverse Event after Successful Gene Therapy for X-Linked Severe Combined Immunodeficiency. Salima Hacein-Bey-Abina et al. N Engl J Med 2003; 348:255-256
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200301163480314
Insertional oncogenesis in 4 patients after retrovirus-mediated gene therapy of SCID-X1. Salima Hacein-Bey-Abina et al. J. Clin. Invest. 118:3132–3142 (2008). doi:10.1172/JCI35700
Gene therapy for lipoprotein lipase deficiency. Daniel Gaudet et al. Curr Opin Lipidol 2012, 23:310–320
Review of the clinical development of alipogene tiparvovec gene therapy for lipoprotein lipase deficiency. D. Gaudet et al. / Atherosclerosis Supplements 11 (2010) 55–60
http://www.nature.com/leu/journal/v22/n10/full/leu2008219a.html
http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/medicine/genetherapy.shtml
치료라는 행위는 보통 그걸 하므로써 환자의 상태가 더 개선될 것을 기대하고 하는 행위입니다. 하지만 세상일이라는 게 100% 기대대로만 되는 것은 아니죠. 특히 우리가 사용하는 치료 방법들은 모두 원치 않는 부작용을 수반할 수 있습니다. 아무리 21 세기에 들어 의학기술이 진보했다고 해도 이 기본적인 사실은 변하기 힘듭니다.
따 라서 어떤 치료 방법을 결정하기전 항상 생각해야 하는 점은 예상되는 치료 효과가 예상되는 부작용보다 확실히 클 것인지에 대한 부분입니다. 물론 가장 좋은 치료 방법 (약물이든 수술이든간에) 은 예상되는 치료나 예방효과는 매우 큰 반면 생각될 수 있는 부작용은 매우 작은 것입니다. 하지만 이 경우라도 부작용이 0 % 보단 높을 수 있습니다.
예 를 든다면 필수 예방접종 백신들이 경미한 부작용이나 아예 부작용 없이 여러질병에 대한 면역을 제공하지만 그럼에도 극히 드물게 중대한 부작용을 동반할 수는 있습니다. 그러나 득실을 따졌을 때 백신을 접종하지 않는 쪽이 확률적으로 중대한 합병증이나 사망 같은 문제가 생길 가능성이 비교할 수 없을 만큼 높기 때문에 필수 적으로 받아야 하는 예방접종은 특별한 금기가 없는 한 모두에게 권장됩니다. 하지만 이런 경우라도 부작용이 생길 가능성이 0% 라는 의미는 아닙니다.
백 신의 경우 중대한 부작용이 생길 가능성은 20만명 당 1 명 미만으로 극히 드문 경우가 대부분이지만 몇몇 치료제들은 부작용이 아주 큼에도 치료 효과가 더 클 것으로 기대하고 치료를 해야 하는 경우도 생깁니다. 대표적으로 항암제 중에는 꽤 심한 부작용을 동반하는 것들도 있고 이로 인해 환자가 위험해지는 경우도 있으나 항암제 치료를 통해 생존 기간 향상이나 완치율이 높아진다고 할 경우 치료를 시도할 수 있습니다.
다 만 이런 경우라도 역시 환자 개개인에 대해서 득실을 따져 봐야 합니다. 환자의 전반적인 상태가 매우 양호하고 젊은 연령대로 어느 정도 부작용은 견딜 수 있을 것으로 보이는 경우와 고령의 전신상태가 약해서 부작용을 쉽게 견디지 못할 것으로 보이는 경우는 별개라는 것이죠. 전자는 치료로 인한 기대 효과가 부작용보다 클 것으로 예상할 수 있지만 후자는 오히려 치료 부작용으로 아주 중대한 문제가 생길 가능성이 높습니다.
이 렇게 환자 개개인별로 득실을 따져가며 치료를 해야 하는 것은 의료인이라면 모두 기본적으로 생각해야 하는 실제적인 문제입니다. 또 이런 치료를 결정하기 전에 이것이 환자에게 중대한 영향을 끼칠 것으로 예상되면 최대한 환자에게 설명하고 환자 본인의 의사에 따라 치료를 결정할 수 있게 도와주는 것도 필요합니다.
본론에 앞서 서론을 이렇게 길게 이야기하는 이유는 이런 기본 개념없이는 앞으로 설명할 이야기를 이해하기 어려울 수 있기 때문이죠. 본론이란 제목처럼 바로 유전자 치료 (Gene therapy) 의 안전성에 관한 이야기입니다.
유 전자 치료에 대한 상세한 설명은 분량상 어렵겠고 간략히 설명하면 유전자의 이상으로 인해 생기는 질환 - 예를 들어 특정한 효소나 단백질을 만들지 못하는 경우 - 들에 대해서 외부에서 유전자를 세포안으로 주입해 이를 치료하는 방법을 이야기 합니다. 이 때 특정한 유전자를 세포안쪽 (더 자세히 이야기 하면 핵에 존재하는 DNA 에 삽입) 하는 운반체를 벡터 (Vector) 라고 부르며 자신의 유전자를 숙주의 DNA 에 삽입해 번식하는 다양한 바이러스가 사용되고 있습니다.
1990 년대 부터 수많은 임상 실험이 진행되었는데 2006 년에서 2011 년 사이 X linked SCID, ADA SCID, CLL, 파킨슨 병, LDL 결핍 (Hyperlipidemia type I) 증 등 여러 질환에서 긍정적인 성과가 얻어져 유전자 치료에 대한 전망을 밝게 하고 있습니다. 사실 유전자 치료를 통해 모든 형태의 질환의 치료가 가능하진 않습니다. 하지만 이전에는 치료가 어려웠던 특정 질환에 대한 치료가 가능해진다는 점은 매우 긍정적으로 생각할 수 있겠죠. 그러나 불행히 한계도 존재합니다.
대 표적인 한계점은 현재의 기술 수준으로는 한가지 정도 유전자에 문제가 생긴 질환이 주 치료 대상인데 생각보다 그런 질환이 아주 흔한게 아니라는 점이죠. 대개 이런 질환은 종류는 많은데 실제 환자는 아주 드물게 생기는 경우가 대부분입니다. 하지만 이런 질환에 대해서 이전에는 치료가 어려웠는데 새롭게 치료가 가능해 진다면 그것 자체는 긍정적으로 생각해야 합니다.
사 실 이 보다 더 문제는 부작용의 가능성입니다. 현재의 기술은 원하는 유전자를 표적 세포의 DNA 에 삽입하기 위해 이런식으로 증식하는 종류의 바이러스를 벡터로 사용합니다. 대표적으로 아데노바이러스 (Adenovirus) 나 레트로바이러스 (Retrovirus), AAV (adenovirus-associated virus) 등이 있습니다. 바이러스를 벡터로 사용할 경우 발생되는 문제는 인체에서 면역 반응을 유발한다는 점입니다.
일 단 어떤 종류든 이물질이 체내 주입되면 인체의 면역 시스템이 이를 인식하고 적으로 간주합니다. 그러면 이에 대해서 항체를 분비해 면역 반응을 유발하고 이 바이러스에 감염된 세포를 파괴시키는 등의 반응이 일어나게 되죠. 이는 유전자 치료의 효과를 크게 떨어뜨리는 위험성 이외에 면역 반응 자체가 환자에게 유해할 수 있습니다.
흔 히 면역학에 대한 이해가 없는 일반인이 오해하는 것 가운데 하나가 바로 면역 시스템이나 면역 반응이 무조건 인체에 유리할 것이라고 믿는 점입니다. 물론 면역 시스템 없이는 우리는 곧 죽게 될 것이고 그 중요성은 이루 말할 수 없지만 이 역시 100% 완전하지 못해서 본래 공격하지 말아야할 자신의 세포나 조직을 공격하거나 혹은 공격해야할 적을 공격하지 못하거나 하는 문제가 생길 수도 있습니다.
또 필요 이상으로 격렬한 면역 반응을 일으켜 아주 심각한 문제를 일으킬 수도 있습니다. 예를 들어 다양한 물질에 의해 유발되는 아나필락시스 (Anaphylaxis) 반응이 그런 경우인데, 약품, 음식물, 곤충등에 쏘인 경우 대부분의 사람에서 일어나지 않는 강력한 면역 반응이 일어나 위험한 상황에 빠질 수 있습니다.
유 전자 치료 역시 마찬가지인데 바이러스 벡터에 대한 항체가 이미 존재하거나 혹은 치료 과정에서 생긴 항체에 의한 면역반응으로 인해 다양한 정도의 부작용이 생길 수 있습니다. 이 부작용은 대부분 감기 같은 가벼운 정도에서 드물게 생명을 위협하는 수준까지 다양합니다.
1999 년 Jesse Gelsinger 는 Ornithine transcarbamylase deficiency (OTCD) 라는 희귀질환으로 유전자 치료 임상 실험에 참가했습니다. 그는 아데노바이러스 벡터를 주입받은 후 4 일 만에 심한 면역 반응으로 인해 사망했습니다. 대개 벡터로 사용되는 아데노바이러스는 감기 같은 증상을 일으키는 정도의 면역 반응만 일으키지만 일부 환자에서 매우 심각한 반응을 일으킬 수도 있습니다. 이 사건은 상당한 이슈가 되면서 이후 유전자 치료에 있어 매우 신중한 접근이 필요함을 인식시킨 사례였습니다.
이후 2003 년부터는 X linked SCID ( Severe Combined Immunodeficiency ) 라는 병을 치료하기 위해 유전자 치료 임상 실험에 참여한 환자들에서 새로운 문제가 보고되기 시작했습니다. 그것은 치료를 받은 환자들 가운데서 백혈병에 걸린 환자들이 나오기 시작했다는 것입니다. 프랑스에서의 연구에서는 10 명의 임상 시험 환자 가운데 9 명이 성공적으로 치료가 되었지만 9명 중 4명에서 31- 68 개월 후 T cell leukemia 가 발생했습니다. 즉 적지 않은 수의 환자에서 백혈병이 발생한 셈입니다.
결 국 백혈병이 발생한 환자들은 백혈병 치료도 받아야 했는데 만약 치료 과정에서 생긴 백혈병으로 환자가 죽게 된다면 - 치료 환자수가 많아지면 생각할 수 있는 문제 - 과연 이런 치료가 좋은 결정인지 갈등이 생길 수 밖에 없습니다. 아무래도 향후 더 안전한 치료가 개발되어야 하겠죠. 아무튼 SCID 에서 유전자 치료는 임상 연구 외에는 승인 받은 치료가 아직 아닙니다. (이글을 쓰는 시점에서는)
또 다른 문제점은 유전자 치료를 1 회 받아서 완치가 가능한 경우는 별로 없다는 것입니다. 유전자 치료는 모든 표적 세포를 감염시키기 힘들고 더 나아가 표적이 되는 세포 역시 시간이 지나면 새로운 세포로 교체됩니다. 그러면 다시 유전자를 주입받아야 하는데 이전 치료로 항체가 생긴후에는 더 심한 면역 반응이 일어날 수 있습니다.
백 신 같은 경우는 항체를 만드는게 목적이라 상관없이 바이러스를 불활성화 시켜 주입하면 그만이지만 향후 계속해서 유전자 치료를 받아야 하는 경우에는 이건 상당한 문제가 됩니다. 일단 표적 세포에 도달하기도 전에 벡터들이 제거되거나 혹은 더 심한 면역 반응이 발생할 수 있습니다.
2012 년 유럽에서 최초로 승인을 받은 유전자 치료제 Alipogene tiparvovec (AAV1 - LPLS447X 상품명 Glybera) 의 경우 Lipoprotein lipase deficiency (LPLD, Hyperlipidemia type Ia) 이라는 100 만명당 1-2 명 생기는 아주 희귀한 질환에 대한 유전자 치료제 입니다. 이 질환을 간단히 설명하면 LPL 라고 부르는 근육에 존재하는 지단백 분해 효소 (주로 triglyceride (TG)-rich lipoproteins, chylomicrons (CM) and
very low-density lipoproteins (VLDL) 의 catabolism 에 작용) 가 유전자 결합으로 제대로 생산되지 못해 엄청난 고지혈증이 발생하는 병입니다.
이 병에서 가장 큰 문제가 되는 부분은 췌장염을 일으킨다는 점인데 반복적인 췌장염으로 인해 환자가 고통받는 것은 물론 중대한 건강상의 문제가 발생하며 사망에 이르게 되는 중요한 원인입니다. 따라서 이를 막기 위해 근육에 이 효소를 만드는 유전자 (LPL S447X) 를 주입하는 치료가 연구되었습니다. 네덜란드와 캐나다를 중심으로 개발된 이 유전자 치료제는 AAV1 (Adeno - associated virus 1) 를 벡터로 사용합니다.
이 바이러스는 통상적으로 영장류에서 흔하게 감염을 일으키지만 심한 면역 반응은 거의 일으키지 않으며 유전자를 삽입하는 위치 역시 암이 잘 생기지 않을 것 같은 위치입니다. 하지만 단점도 존재하는데 코딩 가능한 유전자의 최대 길이가 4.8 kilobase 에 불과하고 인체의 면역 반응에 의해 벡터가 제거될 가능성 역시 여전히 존재합니다.
임 상 실험은 질병 자체가 희귀하다보니 아주 소수의 환자를 대상으로 이뤄졌습니다. 아무튼 2번째 임상 실험에서는 14 명의 환자가 표적 장기인 근육에 40 - 60 회 정도 근육 주사를 맞고 - 주사를 맞은 부위에는 통증과 부종이 생기며 과정이 고통스럽기 때문에 마취를 한 이후 이뤄짐 - 이후 치료 효과를 떨어뜨리는 면역 반응을 억제 하기 위해 Cyclosporine (3mg/kg/day) + Mycophenolate Mofetil (2g/day) 를 3개월간 투여 받았습니다.
치 료를 위해 면역 억제제를 쓴다는 것은 면역학에 대한 기본 지식이 없는 일반 대중에게는 이상한 일일지 몰라도 실제로 해로운 면역 반응을 제거하기 위한 다양한 면역 억제제가 개발되어 있고 이것들이 지금까지 많은 환자들의 생명을 구했습니다. 물론 반대로 면역을 증강시키는 치료도 있는데 대표적으로 백신 접종이 많은 질환에 대한 면역을 미리 갖추게 하므로써 질병에 미리 대항하게 만듭니다. 백신이 얼마나 많은 생명을 구했는지는 사실 상상하기도 쉽지 않습니다.
아 무튼 다행히 소수의 환자를 대상으로 한 임상 실험에서 면역 억제제 치료로 인해 심각한 감염 - 면역 억제제 치료를 하면 항상 주의해야 하는 문제 - 가 생기진 않았다고 보고되었습니다. 사실 어느 정도 기회 감염이 생기더라도 심각한 LPLD 환자에서 췌장염을 획기적으로 줄일 수 있다면 감수할 만한 이유는 있습니다. 또 다행히 현재까지는 암이나 다른 심각한 부작용의 보고가 없습니다. 그렇다면 아주 심한 환자에게선 감수할 수 있는 부작용이 되겠죠.
하지만 여전히 한계는 존재합니다. 1 회 치료로 2년 이상 치료 효과가 유지되는 것을 확인하긴했지만 앞으로 얼마나 오래 유지될 것인지 - 물론 그 기간 동안에 췌장염 발생을 현저히 줄였기 때문에 치료 효과는 있는 것입니다 - 그리고 다음에 다시 접종시에는 문제가 없을지는 좀더 연구를 진행해봐야 알 수 있습니다. 치료 환자 절반에서 결국 AAV1 에 대한 항체가 생겼기 때문에 다음 치료 효과는 어느 정도 일지 지금은 알 수 없는 상태입니다. 따라서 장기간의 부작용과 효능은 알 수 없지만 일단 임상 실험에서 긍정적인 성과를 거두었으니 신중한 사용을 권장한다는 것입니다. (실제 유럽 위원회 산하 Medicinal Products for Human Use (CHMP) 가 승인한 항목은 아주 예외적인 경우로 성인 LDLP 환자로 지방 제한 식이를 함에도 불구하고 여러차례, 혹은 매우 심각한 췌장염이 생긴 경우에만 신중하게 사용할 것을 권장했습니다)
지 금까지 간단하게 유전자 치료의 안전성 문제에 대해서 알아봤지만 유전자 치료 역시 인간이 개발한 다른 치료 처럼 한계를 가지고 있으며 여러가지 부작용이 실제 임상 실험 가운데 있었고 앞으로 실제 임상에서 사용단계에서도 있을 것으로 예상되는 치료 입니다. 더구나 유전자 치료의 특징상 대개 소수의 환자를 대상으로 치료가 이루어지고 각각의 치료제가 일으킬 수 있는 부작용에 대한 상세한 데이터를 축적하지 못했기 때문에 아직 모르는 부작용이 많을 가능성이 높습니다.
따 라서 FDA 는 아직 유전자 치료를 임상 실험외 승인하지 않았으며 유럽 위원회는 매우 신중하게 환자에게 미칠 득과 실을 고려해 최초의 유전자 치료제인 글리베라를 사용할 것을 권장했습니다. 즉 앞에서 처음 언급했듯이 환자에게 이익이 위험보다 크다고 생각될 경우에 사용한다는 의미입니다. 부작용이 0% 일때만 승인을 한다면 매우 좋겠지만 현실적으로 그럴 수 없는 경우가 대부분이며 부작용이 치료 효과에 비해 현저하게 적어서 수용할 만 하다면 실제 임상에서 신중하게 사용할 만한 가치가 있습니다. 왜냐하면 당장 그 치료를 받지 못해 환자에게 더 심각한 결과가 예상될 수도 있기 때문이죠. 여기서 말하는 승인이나 권장이란 그런 의미입니다.
유 전자 치료가 많은 희망을 약속하긴 하지만 맹신해서는 안된다고 생각합니다. 만약 누군가 유전자 치료가 현재의 화학 치료제를 대신할 새로운 치료라고 생각한다면 큰 오산입니다. 물론 기존의 치료로는 만족할 만한 치료를 거두지 못하는 특정질환에서 유전자 치료는 치료의 가능성을 보여주고 있습니다. 하지만 그렇다고 해도 앞에서 언급한 것과 그외의 내용을 포함 분명히 한계가 존재하기 때문에 기존의 화학치료제를 대신할 가능성은 당분간 없습니다. 또 각종 화학 치료제 역시 끊임없이 개발되고 발전하고 있다는 점도 무시할 수 없는 부분입니다.
아 마도 예방 (백신 및 생활 습관 교정) - 화학치료 - 물리치료- 수술치료 등 여러 치료가 힘을 합쳐 여러 질환을 치료하듯이 유전자 치료도 이 수단 중 하나로 들어가게 될 것입니다. 마치 숙련된 기능공이 다양한 기구를 능숙하게 사용하듯 말이죠. 예를 들어 위의 글리베라 치료에서도 성공적인 유전자 치료를 위해 화학 치료제인 면역 억제제를 사용했습니다. 또 이 과정에서 감염 등 부작용이 생기면 다시 항생제 같은 화학 치료제를 사용할 수 밖에 없습니다.
마 치 군대에서 포병이나 공병, 의무병, 일반 보병이 각 병과별로 싸우지 않고 서로 협력해서 전투를 치뤄나가듯이 실제 치료도 이런 방식으로 이루어질 수 밖에 없습니다. 또 각각의 치료를 결정하는 것은 앞서 처음 말했듯이 부작용이 없는 치료를 고르는 것이 아니라 (사실 그런 치료는 불행히 별로 없습니다) 예상되는 부작용에 비해 치료 효과가 현저히 클 것으로 예상될 때 시행해야 합니다. 그 환자에서 유전자 치료가 효과적이지 않을 것 같거나 위험할 것 같다면 가급적 치료를 하지 않는게 더 좋겠죠. 인간이 만든 다른 치료와 마찬가지로 유전자 치료 역시 만능이 아닙니다.
그 리고 오히려 안전한 치료란 예상되는 효과만큼이나 부작용이 잘 연구된 치료입니다. 물론 아예 부작용이 없으면 제일 좋겠지만 그럴 수 가 없다면 어떤 경우에 부작용이 생기는 지 잘 알 수 있어야 합니다. 따라서 임상실험을 거치고 FDA 같은 기관의 공인을 받은 치료라 하더라도 이후 모니터링이 계속 필요하며 예상보다 심각한 부작용이 생기는 경우 해당 치료제는 시장에서 퇴출 시켜야 합니다.
유 전자 치료는 불행히 현재까지 믿을 만한 장기적인 부작용에 대한 데이터가 없기 때문에 아직은 개선의 여지가 많은 부분입니다. 물론 앞으로 더 안전하고 효과적인 벡터의 개발도 계속 진행해야 합니다. 그리고 앞에서 언급하지 않았지만 막대한 비용 문제도 해결해야 할 과제 중 하나입니다.
물 론 이와 같은 문제를 극복하기 위해서 현재 많은 연구가 이루어지고 있기에 미래에 보다 긍정적인 소식이 있을 거라고 기대할 만한 이유는 충분합니다. 하지만 그것이 지금 이글을 쓰는 시점에서 부작용을 대부분 해결했다는 의미는 아닐 것입니다. 따라서 세계 각국의 보건 당국이 유전자 치료에 대하여 제한된 임상 실험외 치료제로써 허가를 쉽게 내주지 않고 있습니다. 지금까지의 경험으로 보건데 이와 같은 신중한 접근은 타당해 보입니다.
사실 현재 우리가 사용하는 많은 치료들이 이런 우여 곡절 끝에 개발된 것입니다. 초기에는 부작용에 대해 잘 몰라서 오남용된 경우도 많았고 안전성이 떨어지는 약들이 너무 조기에 승인을 받아 치료제로 사용되었다가 다시 시장에서 퇴출된 경우도 있었습니다. 아마 유전자 치료가 어디까지 발전할 수 있을지는 알 수 없지만 결국 이런 과정을 거쳐 안전하고 효과적인 치료법이 확립되게 될 것으로 예상해 봅니다. 따라서 유전자 치료에 대해 맹신할 이유도 없지만 반대로 폄하할 이유도 없겠죠. 모든 것은 시간이 지나면서 알게 될 것입니다.
참고
https://docs.google.com/gview?url=http://ceregene.com/pdfs/nature_biotech_gene_therapy_article.pdf&chrome=true
A Serious Adverse Event after Successful Gene Therapy for X-Linked Severe Combined Immunodeficiency. Salima Hacein-Bey-Abina et al. N Engl J Med 2003; 348:255-256
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200301163480314
Insertional oncogenesis in 4 patients after retrovirus-mediated gene therapy of SCID-X1. Salima Hacein-Bey-Abina et al. J. Clin. Invest. 118:3132–3142 (2008). doi:10.1172/JCI35700
Gene therapy for lipoprotein lipase deficiency. Daniel Gaudet et al. Curr Opin Lipidol 2012, 23:310–320
Review of the clinical development of alipogene tiparvovec gene therapy for lipoprotein lipase deficiency. D. Gaudet et al. / Atherosclerosis Supplements 11 (2010) 55–60
http://www.nature.com/leu/journal/v22/n10/full/leu2008219a.html
http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/medicine/genetherapy.shtml
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