(Isolation of SARS-CoV-2 S2-specific human monoclonal antibodies (hmAbs). (A) Schematic representation of the S2-STBL and S1/S2 chimera proteins used as baits for ELISA and flow cytometry. (B) Human plasma from either convalescent or healthy subjects was diluted 1:1000 in PBS and tested in duplicate in an ELISA against indicated proteins; Absorbance at 450 nM is shown. Each row is an individual subject. (C) Representative gating strategy for S2+ B cell isolation. Initial plots are gated on live CD3−CD4−CD14-annexinV-CD19+CD27+ B cells. (D) hmAbs were tested at 10 and 1 μg/ml in duplicate by ELISA for binding to indicated protein; area under the curve (AUC) is indicated. Credit: PLOS Pathogens (2022). DOI: 10.1371/journal.ppat.1010691)
현재 SARS-CoV-2에 대한 백신과 항체 치료제의 주 목표는 바이러스 표면의 돌기 단백질입니다. 인체 세포의 ACE2 수용체와 직접 결합해 세포로 침투하는 부분으로 바이러스 표면에 튀어나와 있어 항체가 결합하기에 가장 좋은 목표이기 때문입니다.
그런데 사실 돌기 단백질은 생각보다 큰 단백질로 현재 개발된 항체 치료제나 백신 혹은 자연 감염으로 생성된 항체가 단백질 전체에 결합하는 것은 아닙니다. 주요 결합 목표는 돌기 단백질의 머리 쪽에 있는 RBD (receptor binding domain)입니다.
문제는 이 부분이 아주 변화 무쌍해 변이가 생길수록 면역 회피를 할 가능성이 높다는 것입니다. 따라서 과학자들은 새로운 대안을 찾고 있습니다. 앨라배마 대학과 Texas Biomedical Research Institute의 과학자들은 RBD 대신 돌기 단백질의 줄기 부분인 S2에 대한 항체 치료제 후보 물질을 개발했습니다.
연구팀에 따르면 S2 는 코로나바이러스에서 변화가 매우 적은 부분으로 범 코로나 바이러스 항체 치료제나 백신의 목표가 될 수 있습니다. 연구팀은 17개의 S2 결합 인간 단클론 항체 hmAbs를 찾아냈습니다.
이 가운데 가장 효과적인 단클론항체는 1249A8 hmAb으로 오리지널 우한 바이러스는 물론 알파, 베타, 델타, 입실론, 오미크론 변이에도 효과적으로 결합했습니다. 심지어 메르스, 사스, 계절성 코로나 바이러스에도 결합해 범 코로나 바이러스 항체 치료제 개발의 희망을 보여줬습니다.
하지만 연구팀은 1249A8 hmAb 단독보다 RBD에 결합하는 항체인 1213H7와 함께 사용했을 때 더 효과적이라는 사실도 발견했습니다. 이 두 항체는 동물 실험에서 오미크론 변이는 물론 SARS-CoV 바이러스 감염도 효과적으로 치료했습니다. 참고로 항체 치료제는 흡입형으로 투여됐습니다.
물론 실제 약물 개발에 성공할지는 두고봐야 알 수 있습니다. 하지만 이렇게 좀 더 나은 디자인의 항체 치료제 개발이 필요한 점은 분명합니다. 바이러스의 끊임없는 변이로 인해 기존 치료제의 효과가 떨어지기 때문입니다. 앞으로 새로운 항체 치료제의 개발을 기대해 봅니다.
참고
https://medicalxpress.com/news/2022-07-potent-universal-coronavirus-monoclonal-antibody.html
Michael S. Piepenbrink et al, Potent universal beta-coronavirus therapeutic activity mediated by direct respiratory administration of a Spike S2 domain-specific human neutralizing monoclonal antibody, PLOS Pathogens (2022). DOI: 10.1371/journal.ppat.1010691
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