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만성 B형 간염의 기능적 완치 시대 연다 - 히브사고(베피로비르센) FDA 승인

 

만성 B형 간염은 평생 지속되는 만성 감염으로 특별한 증상이 없는 경우도 많지만, 서서히 염증이 진행되어 간경화나 간암 같은 치명적인 상태에 이르는 질병입니다. 만성 B 형 간염 환자는 전 세계 약 2억 4천만~2억 5천만 명에 이르며 이중 매년 100만 명 이상이 사망합니다.

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기존 만성 B 형 간염 치료(뉴클레오타이드 유사체, NA)는 바이러스 복제를 억제할 뿐, 완치나 HBsAg 소실은 거의 불가능했습니다. 하지만 이제 새로운 돌파구가 마련됐습니다.

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미국 식품의약국(FDA)은 최근 GSK의 만성 B 형 간염 신약인 히브사고(베피로비르센) 주사제를 승인했습니다. 이는 최초의 "기능적 치료(functional cure)"를 가능하게 한 약물로, 수십 년간 지속해 온 항바이러스제 장기 복용이라는 패러다임을 근본적으로 바꿀 수 있는 신약으로 평가 받고 있습니다.

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여기서 '기능적 완치'란 완전한 완치를 의미하는 것이 아니라, 다른 모든 치료를 중단한 후 24주 동안 HBV DNA와 바이러스 단백질인 HBsAg가 검출되지 않는 상태를 말합니다. 즉, 면역 체계가 지속적인 치료 없이도 질병을 통제하고 있다는 것을 의미합니다.

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두 건의 임상시험에서 히브사고를 투여받은 환자의 24%가 기존 약물 복용을 중단해도 된다는 기준을 충족한 반면, 위약을 투여받은 환자 중에서는 그런 경우가 없었습니다. 모든 B형 간염 치료를 중단한 지 24주 후에도 히브사고를 투여받은 환자의 19%는 여전히 바이러스가 억제된 상태였으며, B형 간염 감염을 나타내는 단백질(HBsAg)이 혈액에서 검출되지 않았습니다.

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B-Well 3상 임상시험 결과, HBsAg 수치가 3000 IU/ml 이하인 성인에서 "기능적 완치"율이 19%에 달하는 것으로 나타났습니다. 이는 현재 표준 치료법만으로는 12개월 후 완치율이 1% 미만인 것과 비교되는 수치입니다.

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최근까지 이 질환을 가진 많은 사람들은 만성 B형 간염 바이러스의 양을 억제하기 위해 장기간 항바이러스제를 복용하는 것 외에는 선택의 여지가 없었습니다. 하지만 그럼에도 완전히 바이러스 증식을 막을 수 있는 건 아니었습니다. 이런 점에서 이번 약물은 획기적인 1세대 치료제로서 가능성을 보여주고 있습니다. 그 기전은 이중 억제입니다.

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① 직접 항바이러스 효과

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  • HBV의 전사체 전체(pregenomic RNA, 모든 mRNA — HBsAg·HBeAg·polymerase를 코딩하는 것 포함)에 결합합니다.

  • 8개 HBV 유전자형(genotype) 모두에서 고보존된 결합 부위를 표적으로 삼아, 유전자형에 관계없이 작용합니다.

  • 이중가닥 형성 후 내인성 RNase H를 모집해 HBV RNA를 비가역적으로 분해 → 모든 바이러스 단백질 합성을 차단하고 혈중 HBsAg·HBeAg·HBV DNA 농도를 용량 의존적으로 감소시킵니다.

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② 선천면역 활성화 효과 (이 약물의 가장 큰 차별점)

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  • GalNAc 결합형 siRNA/ASO가 간세포(hepatocyte)에만 선택적으로 전달되는 것과 달리, 비결합형 bepirovirsen은 주로 간 동맥내피세포(liver sinusoidal endothelial cells)와 쿠퍼 세포(Kupffer cell) — 즉 간 선천면역 구획에 축적됩니다.

  • 골격 내에 내장된 사이토신-인산-구아닌(CpG) 모티프이 쿠퍼 세포·단핵구·수지상세포의 Toll-like receptor 8(TLR8) 을 선택적으로 활성화시킵니다.

  • 이 활성화로 1형 사이토카인(IL-12, TNF-α, IFN-γ) 분비 → 두 가지 치료적 기능:

  • HBsAg에 의한 면역 소진(immune exhaustion)을 역전시켜 HBV 특이 CD8+ T세포의 증식·세포독성 기능을 회복

  • 감염 간세포의 일시적 면역 매개 제거 — 치료 중 관찰되는 일과성 ALT 상승이 HBsAg 감소와 강하게 상관관계를 보인다는 점에서, 이는 독성이 아니라 면역 매개 치료 반응임을 시사합니다.

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기존의 NA만으로는 cccDNA 저장소와 만성적 HBsAg/HBeAg 고농도(→ 면역 소진)라는 3대 장벽을 넘지 못하는데, bepirovirsen은 RNA 분해 + 면역 재교육을 동시에 수행하여 기능적 치료의 문턱을 낮추고 있습니다.

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다만 간경화 환자에서는 사용할 수 없고 초기와 중기 간염 환자에서만 사용이 가능하다는 점은 한계로 지적됩니다. 또 최소 6개월 이상 NA 치료 중 + HBsAg ≤3,000 IU/mL + DNA 억제 상태여야 하기 때문에 선별적으로만 사용 가능합니다. 여기에 기능적 치료가 완전 치료라는 의미는 아닙니다. HBV DNA는 염색체와 통합되어 있어 쉽게 제거할 수 없습니다. 따라서 HBsAg가 24주간 미검출 상태라는 것은 면역계가 바이러스를 통제하고 있다는 의미이지, 바이러스의 완전 소멸이 아닙니다. 장기 재발 가능성은 여전히 배제할 수 없습니다.

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하지만 새로운 기전의 만성 B 형 감염 치료제로 앞으로 2,3세대 약물 및 다른 약물의 병합 요법을 통해 B 형 간염의 완전 정복이 점차 가시권에 들게 할 수 있다는 점에서 큰 진전이라고 할 수 있습니다.

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참고

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https://newatlas.com/disease/breakthrough-hepatitis-b-drug-fda/

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https://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/hibsago-bepirovirsen-approved-in-the-us-for-the-treatment-of-chronic-hepatitis-b-chb/

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